Des chercheurs médicaux de Harvard découvrent des propriétés surprenantes de prévention de la douleur

Les chercheurs de la Harvard Medical School ont analysé la diaphonie moléculaire entre les fibres de la douleur dans l’intestin et les cellules caliciformes qui tapissent les parois intestinales. Les travaux montrent que les signaux chimiques des neurones de la douleur stimulent les cellules caliciformes pour libérer le mucus protecteur qui recouvre les intestins et les protège des dommages. Les résultats montrent que la douleur intestinale n’est pas seulement un système de détection et de signalisation, mais joue un rôle protecteur direct dans l’intestin. Crédit : Chiu Lab/Harvard Medical School

Et si la douleur était plus qu’une sonnette d’alarme ?

Une nouvelle recherche chez la souris met en lumière la façon dont les neurones de la douleur protègent l’intestin des dommages.

La douleur est l’un des mécanismes les plus efficaces de l’évolution pour détecter les blessures et nous faire savoir que quelque chose ne va pas. Il sert de système d’avertissement, nous disant d’arrêter et de faire attention à notre corps.

Et si la douleur était plus qu’un signal d’alarme ? Et si la douleur elle-même était une forme de protection ?

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Medical School suggère que cela pourrait être le cas chez la souris.

La recherche surprenante révèle que les neurones douloureux dans l’intestin des souris régulent la présence de mucus protecteur dans des conditions normales et stimulent les cellules intestinales pour qu’elles libèrent plus de mucus pendant les états inflammatoires. L’étude a été publiée le 14 octobre dans la revue cellule.

Les travaux décrivent les étapes d’une cascade de signalisation complexe, démontrant que les neurones nociceptifs participent à une diaphonie directe avec les cellules intestinales contenant du mucus, appelées cellules caliciformes.

Les cellules caliciformes proviennent de cellules souches pluripotentes et tirent leur nom de leur apparence en forme de coupe. Sa fonction principale est de sécréter de la mucine et de créer une couche muqueuse protectrice. On pense également que les cellules caliciformes jouent un rôle dans la régulation du système immunitaire.

« Il s’avère que la douleur peut nous protéger de manière plus directe que son travail traditionnel de détection des dommages potentiels et d’envoi de signaux au cerveau. Notre travail montre comment les nerfs qui médient la douleur dans l’intestin parlent aux cellules épithéliales voisines qui tapissent les intestins,  » a déclaré l’auteur principal de l’étude Isaac Chiu. Le système nerveux a un rôle majeur dans l’intestin qui va au-delà de la simple sensation désagréable et est un acteur majeur dans le maintien de la barrière intestinale et un mécanisme de protection pendant l’inflammation.  » Chiu est professeur agrégé de immunobiologie à l’Institut Blavatnik du HMS.

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Nos intestins et nos voies respiratoires sont parsemés de cellules caliciformes. Les cellules caliciformes, nommées pour leur apparence en forme de coupe, contiennent un mucus semblable à un gel composé de protéines et de polysaccharides qui agit comme une couche protectrice qui protège la surface des organes de l’abrasion et des dommages. La nouvelle recherche a révélé que les cellules caliciformes intestinales sécrètent du mucus protecteur lorsqu’elles sont stimulées par une interaction directe avec les neurones sensibles à la douleur dans l’intestin.

Dans une série d’expériences, les chercheurs ont observé que les souris dépourvues de neurones douloureux produisaient moins de mucus protecteur et présentaient des changements dans leur composition microbienne intestinale – un déséquilibre des microbes bénéfiques et nocifs connu sous le nom de dysbiose.

Pour clarifier comment cette diaphonie protectrice se produit, les scientifiques ont analysé le comportement des cellules caliciformes en présence et en l’absence de neurones douloureux.

Ils ont découvert que les surfaces des cellules caliciformes contiennent un type de récepteur appelé RAMP1, qui garantit que les cellules répondent aux neurones douloureux voisins, qui sont activés par des signaux nutritionnels et microbiens, ainsi que par un stress mécanique, une irritation chimique ou des changements drastiques de température. .

Les expériences ont en outre montré que ces récepteurs se fixent à un produit chimique appelé CGRP, qui est libéré par les neurones de la douleur à proximité, lorsque les neurones sont stimulés. Les chercheurs ont découvert que les récepteurs RAMP1 sont également présents dans les cellules caliciformes humaines et de souris, ce qui les amène à répondre aux signaux de douleur.

Les expériences ont également montré que la présence de certains microbes intestinaux activait la libération de CGRP pour maintenir l’homéostasie intestinale.

« Cette découverte nous indique que ces nerfs résultent non seulement d’une inflammation aiguë, mais aussi au départ », a déclaré Chiu. La simple présence du microbiome intestinal semble bousculer les nerfs et provoquer la sécrétion de mucus par les cellules caliciformes.

Cette boucle de rétroaction garantit que les microbes sont envoyés aux neurones, que les neurones régulent le mucus et que le mucus maintient les microbes intestinaux en bonne santé, a déclaré Chiu.

L’étude a montré qu’en plus de la présence microbienne, des facteurs alimentaires jouaient également un rôle dans l’activation des récepteurs de la douleur. Lorsque les chercheurs ont administré à des souris de la capsaïcine, l’ingrédient principal des piments forts connu pour provoquer une douleur aiguë et aiguë, les neurones de la douleur des souris se sont rapidement activés, provoquant la libération par les cellules caliciformes de grandes quantités de mucus protecteur.

En revanche, les souris dépourvues de neurites ou de récepteurs des cellules caliciformes étaient plus susceptibles de développer une colite, une forme d’inflammation intestinale. Cette découverte pourrait expliquer pourquoi les personnes atteintes de dysbactériose intestinale sont plus susceptibles de développer une colite.

Lorsque les chercheurs ont donné des signaux CGRP à des animaux dépourvus de neurones douloureux, les souris ont connu une amélioration rapide de la production de mucus. Le traitement protège les souris de la colite même en l’absence de neurones douloureux.

La découverte démontre que le CGRP est le principal inducteur de la cascade de signalisation qui conduit à la sécrétion de mucus protecteur.

« La douleur est un symptôme courant des affections inflammatoires chroniques de l’intestin, telles que la colite, mais notre étude montre que la douleur aiguë joue également un rôle protecteur direct », a déclaré le premier auteur de l’étude, Dapeng Yang, chercheur postdoctoral au laboratoire de Qiu.

Inconvénient possible du soulagement de la douleur

Les expériences de l’équipe ont montré que les souris dépourvues de récepteurs de la douleur présentaient également des lésions plus graves dues à la colite lorsqu’elle se produisait.

Les chercheurs ont déclaré qu’étant donné que les analgésiques sont souvent utilisés pour traiter les patients atteints de colite, il peut être important de tenir compte des conséquences néfastes potentielles de la prévention de la douleur.

« Pour les personnes atteintes de MII, la douleur est un symptôme majeur, vous pourriez donc penser que nous voulons traiter et stabiliser la douleur pour soulager la souffrance », a déclaré Chiu. « Mais une partie de ce signal de douleur peut être directement protectrice en tant que réponse neuronale, ce qui soulève des questions importantes sur la façon de gérer soigneusement la douleur d’une manière qui n’entraîne pas de dommages supplémentaires. »

De plus, selon les chercheurs, une classe de médicaments courants contre la migraine qui inhibent la sécrétion de CGRP peut endommager les tissus de la barrière intestinale en interférant avec les signaux protecteurs de la douleur.

« Étant donné que le CGRP est un médiateur de la fonction des cellules caliciformes et de la production de mucus, si nous bloquons de manière chronique ce mécanisme de protection chez les personnes souffrant de migraines et si elles prennent ces médicaments à long terme, que se passe-t-il ? » dit Chiu. Les médicaments interféreront-ils avec la muqueuse et le microbiome des humains ?

Les cellules caliciformes ont plusieurs autres fonctions dans l’intestin. Ils fournissent une voie pour les antigènes – des protéines dans les virus et les bactéries qui déclenchent une réponse immunitaire protectrice par le corps – et produisent des produits chimiques antimicrobiens qui protègent l’intestin des agents pathogènes.

« L’une des questions qui découle de nos travaux actuels est de savoir si les fibres de la douleur régulent également ces autres fonctions des cellules caliciformes », a déclaré Yang.

Une autre piste de recherche, a ajouté Yang, consiste à explorer les perturbations de la voie de signalisation du CGRP et à déterminer si les dysfonctionnements jouent un rôle chez les patients présentant une prédisposition génétique aux MII.

Référence : « Les neurones récepteurs de la douleur dirigent les cellules caliciformes via l’axe CGRP-RAMP1 pour stimuler la production de mucus et protéger la barrière intestinale » par Daping Yang, Amanda Jacobson, Kimberly A. Merchert, Joseph Joy Sivakis, Meng Wu, Shi Chen, Tiandi Yang, Yulian Zhou, Brago Vikas Anikal, Rachel A. Rucker, Deepika Sharma, Alexandra Sontheimer Phelps, Glendon S Wu, Lewin Deng, Michael D. Anderson, Samantha Choi, Dylan Neal, Nicole Lee, Dennis L. Casper, Bana Jabri, John R . . Huh, Malin Johansson, Jay R. Thiagarajah, Samantha J.Riesenfeld et Isaac M. Chiu, 14 octobre 2022 Disponible ici. cellule.
DOI : 10.1016 / j.cell.2022.09.024

Les co-auteurs comprenaient Amanda Jacobson, Kimberly Merchert, Joseph Sivakis, Meng Wu, Qi Chen, Tiandi Yang, Julian Zhou, Praju Vikas Anikal, Rachel Rucker, Deepika Sharma, Alexandra Sontheimer Phelps, Glendon Wu, Lewin Deng, Michael Zhou et Michael Andersen et Dylan Neal, Nicole Lee, Dennis Kasper, Bana Gebre, John Huh, Malin Johansson, Jay Thiagarajah et Samantha Riesenfeld.

Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (subventions R01DK127257, R35GM142683, P30DK034854 et T32DK007447) ; Initiative scientifique sur les allergies alimentaires ; Fondation Kenneth Rainen; et Core Center for Gastroenterology Research sous subvention P30 DK42086 à Université de Chicago.

Jacobson est un employé de Genentech Inc. Chiu siège aux conseils consultatifs scientifiques de GSK Pharmaceuticals et de Limm Therapeutics. Son laboratoire reçoit un soutien à la recherche de Moderna Inc. et Abbvie/Allergan Pharmaceuticals.

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